FIBRAS DO TECIDO CONJUNTIVO
Aula da Maria Angélica PEDRO ANTÔNIO MERLOINTRODUÇÃO:
1) Caracterização do tecido conjuntivo:
- -Eles podem ser caracterizados por possuírem diferentes tipos de células (macrófagos, mastócitos, ...) e que são separados por abundante matéria extracelular.
- 2) Material Extracelular:
- -Possui uma parte que tem estrutura microscópica definida que são as fibras do conjuntivo (é a parte que vai ser estudada nessa aula), ou seja, é uma parte que se feito uma coloração especifica é possível visualizar ao MO (um exemplo dele é o tecido conjuntivo denso não modelado da pele).
- -A outra parte desse material extracelular que é abundante, é o que chamamos de matriz ou substancia fundamental amorfa (SFA), que na verdade é um gel (viscoso) e é formado por GAG’s, proteoglicanas e glicoproteínas adesivas (como a laminina no epitélio).
- OBS: A matriz extracelular em cada tecido varia muito tendo proteoglicanas e glicoproteínas adesivas específicas de cada um.
Fibras do conjuntivo
O Sistema Colágeno
1) O colágeno:- -30% das proteínas do nosso organismo são os colágenos, sendo 90% deles o colágeno do tipo I.
- -Ele é uma glicoproteína fibrosa e estrutural.
- -Ela se encontra ao longo de todo o corpo, a exemplo, na pele, ossos, cartilagem, músculo liso e lâmina basal.
- -O que diferencia o colágeno das demais proteínas é que ela é sintetizada por um número enorme de células, geralmente existem células especificas que produzem cada proteína. Ela pode ser sintetizada por: fibroblastos, osteoblastos, condroblastos, células musculares lisas e células endoteliais. Além disso, é uma proteína cuja a síntese tem parte no meio intracelular e se completa no meio extracelular. Outra particularidade é que a meia vida (tempo que uma proteína tem) da proteína colágeno é variável de acordo com o órgão.
2) Classificação do colágeno:
- -Existem os colágenos que formam fibrilas (a proteína se junta e forma essas estruturas conhecidas como fibrilas), seriam esses os colágenos I, II, III, V e XI.
- -Existem colágenos que se associam a fibrilas, eles realizam isso para realizar interações colágeno-colágeno e colágeno-outras estruturas da matriz extracelular (proteoglicas, glicoproteínas, receptores celulares, ...), os mais comuns de realizar isso são: Os principais são os do Tipo IX e XII, sendo que o tipo IX se liga a fibrila do tipo II (da cartilagem) e a XII se liga a fibrila do tipo I (mais comum do organismo), mas também existem os do tipo XIV, XVI, XIX, XX e XXI. Os colágenos que se associam a outras fibrilas também são chamados de colágenos FACIT.
- -Existe o colágeno que forma redes que é o colágeno do tipo IV, formador da lâmina basal.
- -Existem o colágeno de ancoragem que é o tipo VII, que liga a lâmina basal ao tecido subjacente.
OBS: Na imagem é dito que o colágeno do tipo VII forma fibrilas ancoradouras, mas é importante ressaltar que não forma fibrilas.
3) Síntese de Colágeno:
-Na verdade a molécula do colágeno é chamada assim erroneamente, o certo deveria ser
tropocolágeno. Quando se tem uma proteína, existe um encadeiamento de aminoácidos (proteínas fibrilares, globulares, ...). O tropocolágeno (mesma coisa que colágeno) a proteína é uma estrutura fibrilar e essa proteína é formada por três cadeias polipeptídicas, chamadas de cadeias alfa, que normalmente cada cadeia possui 1050 aminoácidos (pode variar de 600-3000) e estão dispostas no formato de alfa-hélice. Existem 42 cadeias do tipo alfa descritas atualmente, o que as diferencia de uma para a outra é a sequencia de aminoácidos, dessa forma pode existir um colágeno ou tropocolágeno homotrimérico (com as três cadeias polipeptídicas iguais), pode existir o heterotrimérico (aqueles que possuem no mínimo 1 cadeia diferente).
Nas cadeias alfas do tropocolágeno existe uma sequencia que se repete, que seria Glicina-X-Y, sendo que X normalmente é a Prolina e Y normalmente é uma hidroxiprolina. Portanto, tem-se um sequencia variável, na qual o X e o Y podem variar, sendo que sempre existe a glicina. Isso ocorre devido a Gly ser o menor aminoácido e permitir que as hélices do tropocolágeno se formem, ela consegue formar as hélices, de modo que esse AA fique na parte interna da tripla hélice.
OBS: Vale ressaltar que se um tropocolágeno for formado por 300 AA que dizer que existem 100 Gly nele, uma vez que essa vai sempre se repetir a cada três AA da cadeia.
-Vamos considerar o início da síntese do colágeno em um fibroblasto, poderia ser em outras células como dito anteriormente. Dessa forma, como qualquer síntese proteica, do núcleo vem o RNAm com os dados genéticos que serão traduzidos e formaram proteínas, com isso as cadeias alfas vão sendo sintetizadas e jogadas, separadamente no núcleo, elas também serão sintetizadas em um tamanho maior do que elas serão depois (como no caso dos colágenos I, II, III, V e XI), por exemplo, a cadeia que normalmente tem 1050 AA, quando ela acaba de ser sintetizada ela possui 1250 AA, sendo 100 a mais de um lado e 100 a mais do outro (são números fictícios só a nível de exemplo), aos “100 AA” que aparecerem em ambos os lados damos o nome de peptídeo de registro ou propeptídio.
A medida que essas cadeias alfas estão entrando no retículo, através do translocon, começa a ocorre a hidroxilação da prolina e da lisina, adicionando então nessas cadeias alfa a hidroxiprolina e hidroxilisina, nessa fase além de ferro é essencial vitamina C, pois caso esses não existam as enzimas prolina hidroxilase e lisina hidroxilase não terão ação (esses dois agem como cofator, sendo a vitamina C mais importante que o Fe nesse caso). Portanto, sem a ação dessas enzimas não ocorre a formação de pontes de hidrogênio que vão garantir uma estabilização da hélice (as pontes de hidrogênio que deverão ser formadas é fruto de uma interação entre hidroxiprolina-hidroxiprolina).
Após isso ocorre, ainda com a cadeia alfa adentrando o reticulo pelo translocon, ocorre a glicosilação inicial dos resíduos de hidroxilisina, por isso a hidroxilisina é essencial para que o colágeno se torne uma glicoproteína, essa glicosilação é feita por um grupo de enzimas chamadas de glicosil transferases, nesse ponto é importante dizer que todos os processos biológicos que se necessita de varias enzimas que tem várias etapas, são muito sujeitos a erros, o que pode acarretar consequências para o nosso organismo.
Os peptídeos de registro servem inicialmente para duas coisas. A primeira é que ele permite o alinhamento de 3 cadeias alfa, ou seja, que elas se juntem para formar uma molécula precursora do colágeno, o pró-colágeno (pró colágeno é então as três cadeias alfas com peptídeos de registro). A segunda é que ele não permite a associação das 3 cadeias alfas alinhadas com outras 3 cadeias alfas, ou seja, impede a formação de fibrilas (impede a polimerização), já que seria inviável a formação de fibrila dentro da célula. Sendo assim, para que os tropocolágeno que formam fribrilas (I, II, II, V e XI) realmente formem fibrilas é necessário que o peptídeo de registro seja retirado.
Até esse ponto, o processo de formação de todos os tipos de colágenos é igual. A partir desse momento vesículas de transporte carregam o pró colágeno até o complexo de Golgi. Chegando no Golgi ocorre uma glicosilação final nos peptídeos de registro, essa glicosilação será um sinal para enzimas retirarem os peptídeos de registro, portanto, só irá existir glicosilação final nos pró-colágenos que formarão fibrilas (I, II, III, V e XI). Dessa forma após isso a glicosilação e antes do corte do peptídeo de registro, vesículas com o pró colágeno vão caminhar por meio dos microtúbulos, através da cinesina, e vão ser exocitadas. No meio extracelular ao redor da célula que secretou o colágeno (nesse caso o fibrinogênio), existe enzimas chamadas de pró-colágeno peptidase que vão nos colágenos que tem a glicosilação no peptídeo de registro e irão realizar o corte desse peptídeo.
OBS: Nos colágenos que não formam fibrilas não ocorre a glicosilação final do peptídeo de registro, de modo que a enzima colágeno peptidase no meio externo não reconhecerá a esse pró-colágeno, que seriam os do tipo IX, XII, XIV, XVI, XIX, XX, XXI, IV, VII, ...
OBS: Podemos dizer que a síntese de tropocolágeno ocorre em 2 etapas, a primeira no meio intracelular e outra no meio extracelular, sendo que a síntese de tropocolágeno só é terminada no meio extracelular.
OBS: Os colágenos que não podem formar fibrilas, ou seja, aqueles que vão para o meio extracelular com os peptídeos de registro podem ser o colágeno final sendo essa a molécula como é o caso do colágeno do tipo IX, outros já conseguem se associar pelos peptídeos de registro como o caso do tipo IV.
-Os colágenos dos tipos I, II, III, V e XI são os que tem estrutura fibrilar, assim, partindo-se do tropocolágeno eles começam a se unir e polimerizar para formar fibrilas. As cadeias de tropocolágeno se colocam de um modo (olhe a imagem A abaixo) , de tal forma que elas formam regiões em que está tudo completo que são as regiões de sobreposição e há outras regiões em que podemos encontrar as extremidades das moléculas de tropocolágeno e a essa região é dado o nome de região lacunar, é por isso que ao se observar as fibrilas ao ME, ode é a região lacunar fica escuro, porque existe radicais químicos livres e eles se depositam quando realizado o processo para visualização no ME e onde tem a região de sobreposição é claro (na imagem está errado). Então, a polimerização do colágeno é que tem como consequência a estriação transversal de uma fibrila, ou seja, pela maneira que o tropocolágeno se polimeriza, deixando regiões lacunares e regiões de sobreposição é que são a explicação da estriação transversal das fibrilas.
O colágeno do tipo I e III chegam a fibras, isso porque varias fibrilas são unidas envolvidas por material glicoproteico, assim, podem formar uma fibra. Vale ressaltar que somente o colágeno do tipo I forma feixes, que é a união de varias fibras
OBS: tendões são feixes, pele são fibras, ...
OBS: Tropocolágeno (Todos os tipos) Fibrilas (I, II, III, V e XI) Fibras (I e III) Feixes (I)
-Toda vez que for formada uma hélice que for formada uma hélice do tropocolágeno que não for estável (Sem hidroxiprolina que garante as pontes de hidrogênio, por exemplo), se considera como mal feita e é degradada.
-Na imagem abaixo, está representada 3 tropocolágenos se ligando. Apesar de não mostrar na imagem é possível dizer que existe uma relação entre hidroxiprolina e hidroxiprolina formando pontes de hidrogênio. Porém, nos colágenos mais sujeitos a tensão tem-se a ligação cruzada, que se da por uma ligação de lisina com lisina, elas servem para fortalecer a hélice e, portanto, fortalece o colágeno. Existem dois tipos de ligação cruzada, a ligação cruzada intermolecular, ou seja, dentro da molécula do tropocolágeno e a ligação cruzada intermolecular, ou seja, entre as moléculas de tropocolágeno, para que seja realizada a ligação lisina-lisina é necessária uma enzima denominada lisil oxidase. Vale lembrar novamente que a síntese de colágeno é um processo muito complexo e dependente de várias etapas e reações enzimáticas, portanto, está muito sujeito a erros.
-Na imagem abaixo está sendo mostrada um colágeno em forma de fibrila (colágeno do tipo ll) e associado a ele um colágeno facit ou colágeno que se associa a fibrilas (colágeno do tipo IX). Os colágenos facit’s estão associados as fibrilas e ligam essas fibrilas a outras fibrilas ou a outros componentes da matriz.
-Conceito de colágeno FACIT: FACIT é uma sigla para “colágeno associado a fibrila com tripla hélice interrompida”, é nomeado assim pois se associam as fibrilas e ligam fibras a outras fibrilas ou fibrilas a componentes da matriz e possuem “tripla hélice interrompida”, esse nome porque ao longo do colágeno FACIT a estrutura é helicoidal, porém, ocorre um seguimento curto não helicoidal, ou seja, vem a tripla hélice e depois um pedaço onde as três cadeias polipeptídicas estão paralelas e depois retorna a se enrolar, por isso é nomeado como tripla hélice interrompida. Esse seguimento curto não helicoidal e que está paralelo com as outras 3 cadeias polipeptídicas é frágil e dessa forma ele constituirá um ponto mais flexível, que possibilitará dobras (como mostrado na imagem abaixo). Todos os colágenos associados a fibrilas possuem seguimentos curtos não helicoidais, as vezes 1 as vezes 2, e o máximo que podemos chegar de seguimentos curtos não helicoidais são 26, que é o caso do colágeno do tipo IV.
OBS: Essa flexibilidade dos colágenos FACIT é o que facilita as interações deles com outros colágenos FACIT, promovendo a relação de uma fibrila com uma fibrila ou a fibrila com componentes da matriz extracelular.
RESUMO DA SINTESE DE COLÁGENO FEITA POR MARY ANGEL:
NO MEIO INTRACELULAR:
1. Síntese das cadeias polipeptídicas em poliribossomos ligados ou REG.
2. À medida que as cadeias alfa se formam, ocorre a hidroxilação da prolina e da lisina. As enzimas envolvidas são a prolina hidroxilase e a lisina hidroxilase.
3. Glicosilação da hidroxilisina.
4. Cada cadeia alfa é sintetizada com 2 peptídeos de registro (propeptídios).
5. Formação do procolágeno (percursor, porém maior que o tropocolágeno).
6. Glicosilação dos peptídeos de registro do procolágeno.
NO MEIO EXTRA CELULAR:
7. As enzimas procolágeno peptidases separam os peptídeos de registro e originam as moléculas de tropocolágeno que se polimerizam para formar as fibrilas colágenas.
8. Nos colágenos do tipo I e III, as fibrilas se agregam e formam fibras.
9. Formação de ligações covalentes, pela ação da lisil oxidase
4) Defeitos no processo da formação do colágeno:
A) Escorbuto: Doença histórica, sempre lembrada pelos navios negreiros onde, que por falta de vitamina C, a tripulação, principalmente escrava, sofria com sangramento gengival e perda dos dentes. Portanto, essa doença a causa é a falta da vitamina C, que é um cofator da prolina hidroxilase, logo, sem o cofator essa enzima não age e sem a ação da enzima as hidroxiprolina não forma ligações de hidrogênio entre as 3 cadeias polipeptídicas e por consequência a molécula de colágeno fica instável e sofre uma consequente destruição do colágeno. Isso ocorre na gengiva, pois o colágeno do ligamento periodontal (que liga o dente a raiz) possui uma meia vida muito pequena, então, com no caso da história com 1-2 meses que eles estavam no navio sem consumir vitamina C, os colágenos novos que era sintetizado na eram mais frágeis e com isso tinha-se as ulcerações da gengivas e hemorragias
OBS: O extremo oposto do colágeno da gengiva, ou seja, o colágeno que tem a maior meia vida é o colágeno do osso que é renovado em cerca de 10 em 10 anos.
B) Osteogenesis imperfecta: Também chamadas de ossos de cristal. A pessoa tem um defeito no colágeno do tipo (mudança de 1 nucleotídeo) e por consequências os ossos possuem uma fragilidade enorme, durante o parto (se normal) a criança geralmente nasce com grade parte dos ossos fraturados, possuem fraturas espontâneas, problemas cardíacos, uma vez que o colágeno do tipo I está presente no coração e também possuem surdez devido a má formação dos ossículos do ouvido.
C) Síndrome de Ehlers-Danlos tipo IV: Existe essa síndrome de vários tipos (não há relação com o tipo de colágeno), essa doença é causada por uma falha na transcrição e tradução do colágeno do tipo III, esse colágeno que é uma fibra reticular está presente ao redor dos vasos e no intestino e, assim, normalmente os indivíduos que possuem essa doença morrem por ruptura dos vasos sanguíneos, principalmente da aorta. Existe um tipo de síndrome de Ehlers-Danlos, que é a mais clássica é aquele em que há uma hiperestensibilidade, uma hipermobilidade articular, dizem que os contorcionistas têm essa síndrome, bem como uma cicatrização em papel de cigarro devido a uma fragilidade da pele.
5) Fibras Reticulares:
-Formadas por colágenos do tipo III, associado a glicoproteínas e proteoglicanas.
-Sua demonstração ao MO é realizada através da impregnação pela prata ou pela técnica de PAS. Quando impregnado pela prata ela ficam pretas e com isso podem ser chamadas de fibras argirófilas.
-Constituem a sustentação das células dos órgãos hemocitopoiéticos (baço, linfonodos e medula óssea), das células musculares e das células de órgãos como o fígado, os rins e as glândulas endócrinas.
O Sistema Elástico:
-Quando é analisada a formação, ao ME, das fibras elásticas, ela ocorre em duas etapas. Primeiro se tem a deposição das microfibrilas (que na verdade é glicoproteínas, sendo as mais famosas a fibrilina l e ll) e em segundo lugar tem a deposição da proteína elastina, que na fibra elástica é o maior componente.
-Para se formar uma fibra elástica, for visto que existem estágios de formação que ocorrem ao longo de todo o corpo, da seguinte maneira:
1º - Ocorre a deposição das microfibrilas e com isso ocorre a formação das fibras oxitalânicas (não possuem elastina ainda). No processo ciliar ou zônula do olho, que é uma região que possui fibrilas que seguram o cristalino em seu lugar, então, nesse local as fibras oxitalânicas ao invés de acabar sua síntese até a fibra elástica elas param em fibra oxitalânica, isso também ocorre na derme, no caso da derme existe fibras elásticas, mas também algumas param em fibras oxitalânicas com a deposição de microfibrilas. Além disso, as fibras oxitalânicas ligam lâmina basal ao sistema elástico na derme, dessa forma podemos fazer um paralelo entre as fibras oxitalânicas e fibrilas de ancoragem (ligam a lâmina basal ao sistema colágeno).
2º - Ocorre a deposição irregular de elastina e, assim, forma as fibras elaunínicas (microfibrila e pouca elastina). Em algumas partes do corpo a produção de fibras elásticas é interrompida nesse estágio, como é o caso do local ao redor das glândulas sudoríparas e na derme. Portanto, na derme vai ocorrer as fibras elásticas, oxitalânicas e elaunínicas.
3º - Ocorre a deposição de mais elastina, de modo a ocupar todo o centro do feixe de microfibrilas, formando a fibra elástica. Assim, podemos dizer que as fibras elásticas são formadas por microfibrilas, que são glicoproteínas, e muita elastina.
-Na imagem acima pode-se se reparar a distribuição das microfibrilas nas fibras oxitalânicas, bem como a disposição irregular da elastia que está se depositando nas fibras elaunínicas e ao acumulo de elastina em todo o centro do feixe de microfibrilas, o que é característico das fibras elásticas.
1) A Proteína elastina:
-Não é uma proteína glicosilada.
-Proteína que constitui a porção amorfa das fibras elásticas
-Ela contém quantidades consideráveis de prolina e glicina, pouca hidroxiprolina (não tem necessidade de formação de pontes de hidrogênio) e nenhuma hidroxilisina (que é a que realiza a glicosilação inicial do colágeno e já que a elastina não é glicosilada, ela não apresenta essa molécula).
-Apenas dois Tipos de células sintetizam elastina, são elas os fibroblastos e as células musculares lisas dos vasos sanguíneo.
-Possuem muitas ligações cruzadas, realizadas pela enzima lisil oxidase. O interessante é que na elastina 2 aminoácidos, na verdade não existem, são formados apenas na elastina, a ligação cruzada se da entre 4 residuos de lisina e elas vão reagir entre si e formar o que chamamos isso de desmosina e isodesmosina, que darão a elasticidade a proteína elastina.
2) Síndrome de Marfan:
-Essa doença ocorre uma mutação no gene que codifica a fibrilina 1, que está localizado no cromossomo 15. Essa doença afeta 3 sistemas: o sistema ocular devido a ausência de fibras oxitalânicas bem formadas, que por consequência vão deixar o cristalino mal posicionado e a pessoa terá miopia com deslocamento do cristalino; o sistema esquelético levando a um crescimento anormal das pernas e braços sendo eles longos e finos, o queixo será bem protuberante e tórax escavado; na adolescência o sistema cardiovascular é afetado e o individuo terá prolapso de válvula mitral (tem como consequência disso uma extra sístole) e gerará um mal estar, por isso geralmente o primeiro médico que recebe o paciente com síndrome de Marfan é um cardiologista. A explicação dada o crescimento exagerado dos membros superiores e inferiores, para o tórax escavado e o queixo protuberante, é que o periósteo (tecido conjuntivo que reveste o osso, nutrindo-o), que possui fibra colágena e elástica, por não possui fibras elásticas bem feitas não consegue conter o crescimento ósseo e cresce além do normal. Na fase adulta é normal que os indivíduos com síndrome de Marfan morra por aneurisma, devido a uma dilatação da geralmente da aorta. Não é uma doença de difícil diagnóstico pois possui um fenótipo muito característico.
OBS: É comum nessa doença ocorrer deslocamentos, principalmente, de ombro.
MUTAÇÃO DO GENE QUE CODIFICA A FIBRILINA 2 NO CORMOSSOMO 5 (PESQUISA MARY ANGEL):
A aracnodactilia contratural congênita é uma doença do tecido conjuntivo de herança autossômica dominante. O gene responsável é o fibrilina-2 (FBN-2), localizado no cromossomo 5. As similaridades entre a SMN (Síndrome de Marfan) e a ACC grave são: aracnodactilia, contraturas congênitas múltiplas e algumas características faciais. Ambas apresentam anormalidades cardiovasculares severas que levam à morte precoce, mas as alterações cardíacas específicas são diferentes: na SMN pode ocorrer insuficiência valvular e dilatação da aorta, e na ACC, defeitos estruturais, sendo o prolapso de válvula mitral a principal manifestação. Escoliose e anomalias vertebrais tem maior prevalência na ACC. Atresias de duodeno e de esôfago, e má rotação intestinal só ocorrem nesta entidade. A ACC apresenta também orelhas pregueadas e complicações oculares variadas, dentre elas a miopia e o ceratocone.
O gene da fibrilina-2 é homólogo ao da fibrilina-1, mutações nestes genes causam desordens fenotipicamente semelhantes. Alguns autores sugerem que a expressão do gene FBN-2 direciona a montagem das fibras elásticas durante a embriogênese e a do gene FBN-1 apresenta uma função estrutural maior das microfibrilas.
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